新冠肺炎引起藥物研發(fā)熱 遍地開(kāi)花誰(shuí)能一只獨(dú)秀？
2021-08-25
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全球新冠肺炎的確診人數(shù)已經(jīng)突破200萬(wàn)，國(guó)外疫情尚未得到有效控制，新冠肺炎的大流行給全球帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn)。新冠病毒疫苗也在緊鑼密鼓的研發(fā)試驗(yàn)當(dāng)中。隨著人們對(duì)新冠病毒的研究日益深入，SARS-CoV-2病毒大量的潛在藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，全球新冠肺炎藥物研發(fā)如火如荼……
目前，尚無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）證據(jù)表明任何療法均可改善COVID-19的患者的預(yù)后，沒(méi)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持任何預(yù)防性治療。近日，國(guó)際頂級(jí)期刊JAMA發(fā)布綜述，盤點(diǎn)新冠肺炎潛在治療藥物。以期為新冠病毒藥物研發(fā)提供臨床經(jīng)驗(yàn)和治療指導(dǎo)。
作者在PubMed上檢索了截至2020年3月25日發(fā)表的相關(guān)文章，搜索詞包括冠狀病毒、2019-nCoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV 、COVID-19等，由于缺少RCT研究，作者還納入了病例報(bào)告，從引用的參考文獻(xiàn)中可以找到其他相關(guān)文章。合計(jì)1315篇文章。同時(shí)，作者檢索ClinicalTrials.gov上和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心關(guān)于新型冠狀病毒性肺炎研究索引，分析了目前比較活躍、有前景的臨床試驗(yàn)。
截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上關(guān)于新冠病毒的有效試驗(yàn)合計(jì)351項(xiàng)，其中有291項(xiàng)特定于COVID-19的試驗(yàn)。在這291項(xiàng)試驗(yàn)中，約有109項(xiàng)研究是關(guān)于COVID-19藥物治療的。在這109項(xiàng)試驗(yàn)中，有82項(xiàng)是干預(yù)性研究，有29項(xiàng)是安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)研究的描述，有11個(gè)4期，36個(gè)3期，36個(gè)2期和4個(gè)1期試驗(yàn)。22項(xiàng)試驗(yàn)未按階段分類。
全球戰(zhàn)“疫”引起藥物研發(fā)熱
以前用于治療SARS和MERS的藥物可能是治療COVID-19的候選藥物。在SARS和MERS暴發(fā)期間，使用了多種具有明顯抗SARS-CoV和MERS-CoV體外活性的藥物，療效不一。對(duì)SARS和MERS治療研究的薈萃分析未發(fā)現(xiàn)任何特定方案的對(duì)新冠肺炎患者有明顯益處。作者根據(jù)一些最發(fā)表的臨床研究，匯總了一些治療COVID-19的話題性較高的藥物。
1.氯喹和羥基氯喹
氯喹和羥氯喹在瘧疾的防治、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等慢性炎性疾病的治療中有著悠久的歷史。氯喹和羥氯喹通過(guò)抑制宿主受體細(xì)胞的糖基化、蛋白水解等阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。同時(shí)，藥物通過(guò)減弱細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及抑制宿主細(xì)胞中溶酶體活性具有免疫調(diào)節(jié)作用。
雖然有研究顯示氯喹已成功治療100多例COVID-19病例，藥物增加了病毒清除率并降低了疾病進(jìn)展。但是，尚未提供或發(fā)表臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果數(shù)據(jù)以供同行評(píng)審，。近期一項(xiàng)針對(duì)法國(guó)的36名患者（羥氯喹組20例，對(duì)照組16例）的開(kāi)放非隨機(jī)研究表明，與接受標(biāo)準(zhǔn)支持治療的對(duì)照患者相比，每8小時(shí)口服200毫克羥氯喹可以改善病毒學(xué)清除率。通過(guò)鼻咽拭子測(cè)量，實(shí)驗(yàn)組第6天的病毒學(xué)清除率為70％（14/20），而對(duì)照組的病毒清除率分別為12.5％（2/16）（P ?=0 .001）。盡管取得了這些令人鼓舞的結(jié)果，但這項(xiàng)研究仍存在一些主要局限性：樣本量?。ǜ深A(yù)組僅20個(gè)，接受羥氯喹和阿奇霉素的僅6個(gè)）；而由于重病或藥物耐受不良而導(dǎo)致治療提前停止的6名患者未納入研究，該方案的安全性有待進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)。另一項(xiàng)針對(duì)30位中國(guó)患者的前瞻性研究顯示，氯喹組患者和對(duì)照組患者在用藥第7天，病毒學(xué)清除率相似，86.7％和93.3％（P ?>0 .05）。
用于治療COVID-19的氯喹劑量為每天一次或兩次口服500毫克。然而，數(shù)據(jù)的缺乏存在關(guān)于最佳劑量，以確保氯喹的安全性和有效性。SLE和瘧疾患者的豐富經(jīng)驗(yàn)證明，氯喹和羥氯喹的耐受性相對(duì)較好。但是，這兩種藥物均可引起罕見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)（<10％），包括QTc延長(zhǎng)，血糖過(guò)低，神經(jīng)精神疾病和視網(wǎng)膜病變等。
小編點(diǎn)評(píng)：特朗普強(qiáng)烈推薦，臨床謹(jǐn)慎選擇~
2.洛匹那韋/利托那韋和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥
洛匹那韋/利托那韋是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于治療HIV的口服制劑，它通過(guò)抑制胰凝乳蛋白酶而降低新型冠狀病毒的活性。對(duì)洛匹那韋/利托那韋治療SARS和MERS可用的研究有限，其中大多數(shù)臨床研究顯示死亡率和插管率有關(guān)。
近日，有研究報(bào)道了一項(xiàng)RCT的研究，比較了199例患者洛匹那韋/利托那韋與標(biāo)準(zhǔn)治療的療效分析。從癥狀發(fā)作到隨機(jī)分組的中位時(shí)間為13天，組間無(wú)差異。研究顯示，未觀察到病毒清除率或28天死亡率的顯著差異。雖然延遲治療開(kāi)始可能是導(dǎo)致洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19的無(wú)效性的原因之一，但亞組分析并未發(fā)現(xiàn)在12天內(nèi)接受治療的患者臨床改善時(shí)間更短。目前的數(shù)據(jù)表明洛匹那韋/利托那韋在COVID-19治療中的作用有限。
其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，包括蛋白酶抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，體外細(xì)胞模型證明了達(dá)那那韋具有抗SARS-CoV-2的活性。這些藥物在COVID-19中尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)，但中國(guó)正在進(jìn)行洛匹那韋/利托那韋的RCT研究。
小編點(diǎn)評(píng)：靜等我國(guó)RCT研究結(jié)果~
3.利巴韋林
鳥(niǎo)嘌呤類似物利巴韋林抑制病毒依賴的RNA聚合酶。它對(duì)其他nCoV的活性使其成為COVID-19治療的候選藥物。然而，其針對(duì)SARS-CoV的體外活性是有限的，并且需要高濃度以抑制病毒復(fù)制，需要大劑量（例如每8小時(shí)口服1.2g至2.4g）和聯(lián)合療法。在先前的研究中，患者接受了靜脈或腸內(nèi)給藥。尚無(wú)口服利巴韋林用于nCoV治療的證據(jù)。
目前尚無(wú)利巴韋林治療新冠肺炎的臨床數(shù)據(jù)，利巴韋林治療SARS的30項(xiàng)臨床研究中有26項(xiàng)沒(méi)有結(jié)論性結(jié)果，其中4項(xiàng)研究表明該藥物具有一定程度的不良反應(yīng)（包括血液學(xué)和肝毒性），利巴韋林也是已知的致畸劑，在懷孕期間禁用。在MERS的治療中，利巴韋林通常與干擾素聯(lián)合使用，對(duì)臨床結(jié)果或病毒清除率無(wú)明顯影響。利巴韋林對(duì)其他nCoV治療的療效數(shù)據(jù)及其不良反應(yīng)表明，其在治療COVID-19中的價(jià)值有限。
小編點(diǎn)評(píng)：研究不少，證據(jù)不多~
4.瑞德西韋
瑞德西韋是是一種核苷類似物，具有抗病毒活性。瑞德西韋會(huì)在人體內(nèi)三磷酸化，作為病毒RdRp的底物加入病毒新合成的RNA鏈中，進(jìn)而中斷病毒基因組的合成。2018年3月，瑞德西韋就已被鑒定可有效抑制冠狀病毒感染。其在HAE細(xì)胞中，對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74 nM，在延遲腦腫瘤細(xì)胞中，對(duì)鼠肝炎病毒的EC50值為30 nM。證明了remdesivir在SARS-CoV感染小鼠模型中的預(yù)防和治療功效，以及多種其他針對(duì)人類和人畜共患冠狀病毒的體外活性。定義了瑞德西韋在完整的nsp14校對(duì)活動(dòng)中抑制冠狀病毒的能力，其獨(dú)特的抑制CoV RNA合成的機(jī)制能夠規(guī)避ExoN的監(jiān)視和活性。
4月10日，吉利德在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)布了瑞德西韋治療新冠肺炎的首個(gè)臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在53名來(lái)自美國(guó)、歐洲、加拿大及日本的嚴(yán)重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韋給68%（36人）的患者帶來(lái)臨床改善；32名患者（60%）出現(xiàn)副作用；12名（23%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。雖然臨床上具有一定效果，但是副作用嚴(yán)重，臨床上應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇。目前中國(guó)兩項(xiàng)關(guān)于瑞德西韋的研究已經(jīng)終止，因?yàn)闊o(wú)法招募到符合研究的病人。
小編點(diǎn)評(píng)：殺敵一千，自損八百？
5.法匹拉韋
法匹拉韋是一種廣譜抗RNA病毒藥物，作用機(jī)制是抑制RNA聚合酶，使病毒停止復(fù)制。法維拉韋的大多數(shù)臨床前數(shù)據(jù)均來(lái)自流感和埃博拉病毒；但是，該藥物顯示出對(duì)其他RNA病毒的廣泛活性。法匹拉韋目前在日本可用于治療流感，但在美國(guó)臨床不可用。
法匹拉韋治療COVID-19的臨床數(shù)據(jù)很少。在一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)，多中心研究中，將法匹拉韋組（n = 120）與阿比多爾組（n = 120）進(jìn)行比較，治療第7天觀察治療中度和重度COVID-19的效果。在中度患者中法匹拉韋效果高于阿比多爾（71.4％VS 55.9％，P ?=0 .019）。而重癥患者治療上，二者療效相似。
小編點(diǎn)評(píng)：治其他RNA病毒有一手，新冠肺炎再瞅瞅~
6.其他
批準(zhǔn)用于治療流感的神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋沒(méi)有針對(duì)SARS-CoV-2的體外活性的文獻(xiàn)報(bào)道。中國(guó)最初在流感高峰季節(jié)爆發(fā)COVID-19，因此大部分患者接受了經(jīng)驗(yàn)性?shī)W司他韋治療，直到發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2成為COVID-19的病因。表明該制劑在COVID-19的治療中作用有限。
阿比多爾是另一種具有前景的抗病毒藥物，作用機(jī)制包括影響S蛋白/ ACE2相互作用和抑制病毒包膜融合。該藥物目前在俄羅斯和中國(guó)已獲批準(zhǔn)用于治療和預(yù)防流感。雖然一項(xiàng)針對(duì)67名COVID-19患者的非隨機(jī)研究表明，使用阿比多爾治療具有較高的出院率和更低的死亡率。但缺乏RCT研究證據(jù)，中國(guó)正在進(jìn)行的RCT正在進(jìn)一步評(píng)估該藥物。
動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，干擾素β對(duì)MERS具有一定效果。鑒于體外效果和動(dòng)物模型數(shù)據(jù)可能具有一定的差異性，且缺乏臨床試驗(yàn)，不建議使用干擾素治療SARS-CoV-2。目前，中國(guó)指南將干擾素列為聯(lián)合治療的替代方法。
硝唑尼特是傳統(tǒng)的抗蠕蟲(chóng)藥，具有廣泛的抗病毒活性和相對(duì)良好的安全性。硝唑尼特已顯示出針對(duì)MERS和SARS-CoV-2的體外抗病毒活性。其抗病毒活性、免疫調(diào)節(jié)作用和安全性尚需進(jìn)一步研究。
甲磺酸卡莫司他是日本公認(rèn)的治療胰腺炎的藥物，它通過(guò)抑制宿主絲氨酸蛋白酶TMPRSS2阻止nCoV細(xì)胞在體外進(jìn)入。這種新穎的機(jī)制為將來(lái)的研究提供了新的藥物靶點(diǎn)。
SARS-CoV-2利于ACE2受體進(jìn)入宿主細(xì)胞。那么ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑是否可能潛在治療COVID-19呢？如果藥物上調(diào)ACE2受體，理論上，如果病毒進(jìn)入增強(qiáng)，可能會(huì)導(dǎo)致更糟的結(jié)果。相反，血管緊張素受體阻滯劑在理論上可以通過(guò)阻斷ACE2受體提供臨床益處。目前需要進(jìn)一步研究以確定這些藥物在COVID-19患者中的效果。
小編點(diǎn)評(píng)：選對(duì)靶點(diǎn)，加速試驗(yàn)~
戰(zhàn)“疫”黑馬——中醫(yī)藥橫空出世
鐘南山院士團(tuán)隊(duì)最近在國(guó)際期刊《藥理學(xué)研究》發(fā)表了《連花清瘟對(duì)新型冠狀病毒具有抗病毒、抗炎作用》的論文，這是中成藥有效抗新型冠狀病毒SARS-Cov-2的首篇基礎(chǔ)性研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)，連花清瘟能顯著抑制新型冠狀病毒在細(xì)胞中的復(fù)制，連花清瘟處理后細(xì)胞內(nèi)病毒顆粒表達(dá)顯著減少。炎癥風(fēng)暴是機(jī)體對(duì)病毒、細(xì)菌等外界刺激產(chǎn)生的一種過(guò)度免疫反應(yīng)，成為新冠肺炎由輕癥向重癥和危重癥發(fā)展的重要節(jié)點(diǎn)。連花清瘟能顯著抑制新型冠狀病毒感染細(xì)胞所致的炎癥因子TNF-a、IL-6、MCP-1和IP-10的基因過(guò)度表達(dá)。這項(xiàng)研究揭示了連花清瘟在新冠肺炎中確切療效的藥理學(xué)作用基礎(chǔ)，證實(shí)了連花清瘟通過(guò)抑制病毒復(fù)制、抑制宿主細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，從而發(fā)揮抗新冠病毒活性的作用，為連花清瘟治療COVID-2019的應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。論文提到，作為一種中藥方劑，連花清瘟對(duì)一系列流感病毒具有拮抗作用。
4月14日，以嶺藥業(yè)發(fā)布公告稱，收到國(guó)家藥監(jiān)局下發(fā)的連花清瘟膠囊和連花清瘟顆粒的關(guān)于新增適應(yīng)癥申請(qǐng)的《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》。
其中，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》有關(guān)規(guī)定以及疫情救治臨床實(shí)踐，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)連花清瘟膠囊處方藥說(shuō)明書中的“功能主治”項(xiàng)增加“在新型冠狀病毒性肺炎的常規(guī)治療中，可用于輕型、普通型引起的發(fā)熱、咳嗽、乏力”。
同時(shí)，批件中還要求藥品上市許可持有人進(jìn)一步積累臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)。加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)信息收集并采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管控措施。如發(fā)現(xiàn)本品在臨床使用中存在非預(yù)期毒性反應(yīng)，應(yīng)視情況展開(kāi)毒理學(xué)研究，為控制臨床使用風(fēng)險(xiǎn)提供參考數(shù)據(jù)。
小編點(diǎn)評(píng)：嗯，怎么說(shuō)呢？直接上圖吧~
輔助療法——戰(zhàn)“疫”中的重要組成部分
目前，在沒(méi)有針對(duì)SARS-CoV-2可靠治療方法的情況下，支持性對(duì)癥治療是治療關(guān)鍵之一。值得特別提及的3種輔助療法是皮質(zhì)類固醇、抗細(xì)胞因子（或免疫調(diào)節(jié)劑）以及免疫球蛋白療法。
1.皮質(zhì)類固醇
使用皮質(zhì)類固醇的基本原理是減少肺部的宿主炎癥反應(yīng)，以避免或減緩急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。但是，這種方法也具有一些不利影響，包括延遲清除病毒和增加繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。盡管皮質(zhì)類固醇對(duì)COVID-19治療的直接證據(jù)有限，但對(duì)其他病毒性肺炎的結(jié)局進(jìn)行回顧仍具有指導(dǎo)意義。
最近對(duì)中國(guó)201例COVID-19患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于患有ARDS的患者，甲基強(qiáng)的松龍的治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（類固醇的23/50 [46％]VS 21/34 [62％] 。但是，作者指出，在該觀察性研究中，對(duì)于患者是否進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療可能存在偏差。皮質(zhì)類固醇療效和危害還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。
2.抗細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)劑
針對(duì)關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子或影響先天性免疫應(yīng)答的單克隆抗體代表了COVID-19的另一類輔助療法。肺和其他器官中重大器官損傷的根本病理原因是免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”引起的。中國(guó)的早期病例研究顯示， IL-6可能是這種炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。因此，理論上針對(duì)IL-6的單克隆抗體可以抑制這一過(guò)程并改善臨床結(jié)果。單克隆抗體IL-6受體拮抗劑托珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于嵌合抗原受體T細(xì)胞治療后的RA和細(xì)胞因子釋放綜合征。有了這一經(jīng)驗(yàn)，托珠單抗已被用于一小批嚴(yán)重的COVID-19病例，并有成功的早期報(bào)道。在中國(guó)，正在對(duì)COVID-19重癥肺炎患者單獨(dú)或聯(lián)合使用幾種托珠單抗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT04310228ChiCTR200002976），該藥物已納入當(dāng)前的中國(guó)國(guó)家治療指南中。
Sarilumab是另一種批準(zhǔn)用于RA的IL-6受體拮抗劑，一項(xiàng)針對(duì)重癥COVID-19 住院患者的多中心，雙盲，2/3期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行（NCT04315298）。在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)或在美國(guó)可擴(kuò)展使用的其他單克隆抗體或免疫調(diào)節(jié)劑包括貝伐單抗（抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物；NCT04275414），芬戈莫德（批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化的免疫調(diào)節(jié)劑；NCT04280588）和依庫(kù)麗單抗（抗體抑制末端補(bǔ)體; NCT04288713）。
3.免疫球蛋白療法
COVID-19的另一種潛在輔助療法是使用恢復(fù)性血漿或超免疫性免疫球蛋白。這種治療的基本原理是，康復(fù)患者的抗體可能有助于游離病毒和感染細(xì)胞的免疫清除。據(jù)報(bào)道，恢復(fù)性血漿已作為SARS和MERS的搶救療法并取得顯著成效。最近發(fā)表許多恢復(fù)期血漿治療的COVID-19重癥患者的病例報(bào)告。近日我們發(fā)表了文章《核酸檢測(cè)全轉(zhuǎn)陰！PANS揭露我國(guó)血漿治療新冠肺炎的成功因素》一文，有興趣可點(diǎn)擊閱讀。
2020年3月24日，F(xiàn)DA發(fā)布了指導(dǎo)方針，要求緊急研究治療新冠肺炎的藥物，并篩選COVID-19康復(fù)血漿。
預(yù)防這種病毒未來(lái)爆發(fā)的最有效的長(zhǎng)期策略是開(kāi)發(fā)具有保護(hù)性免疫力的疫苗。但是一面研發(fā)需要一段時(shí)間，中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的減毒活疫苗正式進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)，是目前進(jìn)展最快的疫苗。
自1918年大流行性流感爆發(fā)以來(lái)，COVID-19大流行代表了這一代全球最大的全球公共衛(wèi)生危機(jī)。相信隨著全球積極防控，藥物積極研發(fā)，疫苗進(jìn)展加速，這場(chǎng)全球戰(zhàn)“疫”終將迎來(lái)勝利！
